Originalmente concebida como un símbolo flotante de los ideales estadounidenses en un momento en que Estados Unidos estaba emergiendo como potencia mundial, Columbia es enviada a costas lejanas con gran fanfarria por un público cautivado. Lo que comienza como un nuevo esfuerzo de esperanza termina drásticamente mal cuando la ciudad pronto desaparece entre las nubes con paradero desconocido.
El jugador asume el papel del ex agente de Pinkerton, Booker DeWitt, enviado a la ciudad perdida para rescatar a Elizabeth, una joven encarcelada allí desde la infancia. Desarrolla una relación con Elizabeth, aumentando sus habilidades con las de ella para que la pareja pueda escapar de una ciudad que literalmente está cayendo del cielo. DeWitt debe aprender a luchar contra enemigos en batallas Sky-Line de alta velocidad, participar en combates tanto en interiores como entre las nubes y aprovechar el poder de docenas de nuevas armas y habilidades.