El juego tiene lugar en Sanctuary, un mundo de fantasía oscura. Sin que la mayoría de sus habitantes lo supieran, Sanctuary fue salvado hace unos veinte años de las fuerzas demoníacas del inframundo gracias a unos pocos héroes valientes y poderosos. La mayoría de los guerreros que se enfrentaron directamente a los ejércitos de los Infiernos Abrasadores (y tuvieron la suerte de sobrevivir) se volvieron locos por sus experiencias. Y la mayoría de los demás han enterrado sus recuerdos atormentados y han alejado los horrores de sus pensamientos. En Diablo III, los jugadores regresarán a Sanctuary para enfrentarse una vez más al mal en sus múltiples formas.