La invasión soviética de Afganistán ha aportado un nuevo toque a la Guerra Fría y, en 1984, aparece en el país un hombre tuerto con una prótesis de brazo. Quienes lo conocen lo llaman Serpiente; el legendario mercenario que una vez fue barrido del escenario de la historia y dejado en coma por la red de inteligencia privada estadounidense Cipher. Snake está acompañado por Ocelot, un viejo amigo que lo salvó del ataque cuando finalmente despertó.
Ahora, el ex socio de Snake, Kazuhira Miller, está retenido por las fuerzas soviéticas en Afganistán. Snake debe emprender una misión en solitario para rescatar a Miller y demostrarle al mundo que el legendario mercenario no está muerto y desaparecido. Ese primer paso conducirá a un camino de venganza contra el mismísimo Cipher que masacró a tantos hombres de Snake, y a una batalla que involucrará al mundo entero...
Lo que empezó en Ground Zeroes debe terminar con "V".