Varios años después de su última aventura, el cazafortunas retirado Nathan Drake se ve obligado a regresar al mundo de los ladrones. Con lo que está en juego mucho más personal, Drake se embarca en un viaje por el mundo en busca de una conspiración histórica detrás de un legendario tesoro pirata. Su mayor aventura pondrá a prueba sus límites físicos, su determinación y, en última instancia, lo que está dispuesto a sacrificar para salvar a sus seres queridos.