Dead Space 3 では、アイザック クラークと無慈悲な兵士ジョン カーバーが、ネクロモーフの発生源を発見するために宇宙を旅します。凍った惑星タウ・ヴォランティスに不時着したアイザックは、原材料や回収した部品を求めて過酷な環境をくまなく探索しなければなりません。その後、彼はエンジニアリング スキルを究極のテストに投入し、武器やサバイバル ツールを作成およびカスタマイズします。氷の惑星はネクロモーフの疫病を永遠に終わらせる鍵を握っていますが、その前にアイザックは雪崩、危険な氷登り、そして暴力的な荒野を克服しなければなりません。より恐ろしい進化した敵や残忍な要素に直面して、アイザックは自分自身の生存のためだけでなく、人類の生存のためでもチームを組むことを選択できます。シームレスな新しいドロップイン、ドロップアウト協力機能を使用して、友達と一緒にプレイすることも、アイザック クラークとして一人でプレイすることもできます。各モードでは、独自のストーリー要素とゲームプレイが提供されます。